Médiator

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MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS: les études conduites chez l’homme

Par Yves Dumas

Tout produit doit faire l’objet d’une évaluation clinique chez l’homme, dans les pathologies concernées pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Ces études sont bien définies dans des protocoles tant dans la réalisation que dans les objectifs à atteindre.

Selon les revendications des Laboratoires Servier, dans le cas du Médiator, il devrait s’agir du traitement de l’obésité et de celui du diabète.

Le rapport de l’IGAS ne fait aucune mention de telles études qui soit n’ont pas été publiées soit n’ont pas été réalisées.

MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS: de la toxicologie au passage à l’homme

Par Yves Dumas

La toxicologie étudie chez l’animal les effets des substances chimiques destinées à devenir des médicaments.

Compte tenu de la spécificité des espèces animales il est habituellement demandé de conduire ces études chez deux espèces animales différentes, dont une ne doit pas être un rongeur. En fonction de la durée d’administration envisagée chez l’homme la durée d’administration à chaque espèce animale varie.

Les effets toxiques recherchés sont liés soit à une action locale sur des mécanismes physiologiques de l’organisme soit à la concentration au niveau des organes. Pour détecter ces effets des observations du comportement des animaux sont réalisées tout au long des études. A la fin de chacune d’entre elles des animaux sont sacrifiés et l’analyse systématique des organes est réalisée. Ces travaux ne peuvent être que « prédictifs » à l’égard des effets de la substance attendus chez l’homme car l’organisme de chaque espèce animale réagit différemment et surtout différemment de l’organisme humain.

Les informations rassemblées par l’IGAS sont peu nombreuses et peuvent se résumer en 3 points :

  • le benfluorex est décrit comme présentant des effets indésirables « 10 à 15 fois moindre que ceux de l’amphétamine » (travaux des Laboratoires Servier entre 1965 et 1969),
  • en 1973 dans une étude financée par les Laboratoires Servier les auteurs que les « effets de la fenfluramine et de l’amphétamine sur le comportement peuvent ne pas être aussi différents que suggéré antérieurement »,
  • toutefois le benfluorex est toujours présenté comme « 10 fois moins toxique que la fenfluramine ».

Le rapport IGAS ne fait mention d’aucune autre donnée toxicologique.

MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS : de la pharmacocinétique et du métabolisme à la toxicologie

Par Yves Dumas

La pharmacocinétique étudie le devenir d’un produit dans l’organisme et doit répondre aux questions suivantes:

  • le produit passe-t-il dans le sang,
  • quelles sont les concentrations atteintes en fonction du temps après son administration,
  • quels sont les organes au niveau desquels il diffuse voire se concentre.

C’est pour cette raison que les études de pharmacocinétique sont associées aux études du métabolisme d’un produit. Il est important de savoir si c’est la molécule d’origine que est retrouvée dans le sang ou bien si son métabolite (ou ses métabolites) y sont retrouvé(s) rapidement et à quelles concentrations.

Si un produit est rapidement et totalement métabolisé les effets pharmacologiques et toxicologiques sont inévitablement ceux du ou de ses métabolites.

Dès 1966 plusieurs revues notent que la fenfluramine est principalement métabolisée en norfenfluramine connue pour sa toxicité.

En 1967 de nouvelles informations confirment que la fenfluramine (benfluorex) est le métabolisme principal de la norfenfluramine chez l’homme.

C’est en 1971, dans une autre publication, que les laboratoires Servier reconnaissent que la norfenfluramine est le principal métabolite de la fenfluramine donc du benfluorex.

En 1972 l’information est reprise dans des travaux financés par le laboratoire qui désigne la fenfluramine sous le nom de N-(2-benzoyloxyethyl)-norfenfluramine, reconnaissant ainsi un lien direct entre les deux molécules.

La recherche de métabolites de la fenfluramine au niveau urinaire, voie d’élimination de ces dérivés, montre que la norfenfluramine est principalement retrouvée dans les urines.

Depuis 1975 il est possible d’affirmer que les laboratoires Servier connaissaient parfaitement le lien de parenté entre la fenfluramine et la norfenfluramine. Cette situation est confirmée par de nouvelles données en 1977, 1958 puis 1991 et 1996.

La mission IGAS ayant demandé une note de synthèse sur le benfluorex à l’AFSSAPS, en 2010, elle obtient la confirmation que la fenfluramine est totalement métabolisée en norfenfluramine, que ces caractéristiques sont connues des Laboratoires Servier depuis au moins 1971 et que l’activité pharmacologique du médicament est celle de la norfenfluramine substance uniquement retrouvée dans l’organisme.

Ce lien de parenté métabolique confère donc au benfluorex les propriétés toxicologiques connues de la norfenfluramine, produit retiré du marché pour des raisons « toxiques » en 1997. Ces raisons « toxiques » ne sont pas celles observées chez l’animal mais celles rapportées chez l’homme dans le cas du Pondéral®, médicament concerné par le retrait du marché en 1997.

MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS – de la pharmacologie à la pharmacocinétique et au métabolisme

Par Yves Dumas

La pharmacologie est tout d’abord un outil qui permet d’identifier si des molécules sélectionnées présentent les propriétés recherchées. Elle permet ensuite de comprendre le mécanisme d’action de ces molécules et, si possible, d’identifier voire de localiser leur lieu d’action au niveau des grands mécanismes physiologiques de l’organisme.

La découverte de propriétés « coupe-faim » des dérivés fluorés de l’amphétamine résulte de travaux conduits dans les années 60. Ils ont permis de sélectionner la fenfluramine comme « chef de file » de ces nouvelles molécules, toutes des dérivés fluorés de l’amphétamine.

A partir de cette découverte les travaux réalisés confirment la supériorité de cette molécule.

Le Pr H. Schmitt montre qu’elle possède moins d’effets indésirables que l’amphétamine dont elle est issue.

Les travaux se poursuivent jusqu’aux années 70 et vont préciser le mécanisme d’action de ce dérivé. Ainsi la fenfluramine est décrite comme agissant par stimulation de récepteurs sérotoninergiques, ce qui la différencierait de l’amphétamine qui agit par libération de catécholamines.

Le choix d’une molécule parmi des centaines d’autres se fait grâce à l’évaluation du profile pharmacologique de chacune d’entre elles. Ceci signifie que les Laboratoires Servier ont évalué chacune des centaines de molécules synthétisées. Il en ressort que la fenfluramine montre beaucoup moins de propriétés communes à l’amphétamine que les autres dérivés synthétisés.

C’est en 1970 que le benfluorex prend son nom de code, le S992. Ce nom de code permet d’identifier le produit dans tout nouvel essai ainsi que dans toute publication.

Avec la poursuite des travaux, en 1974, les propriétés « coupe-faim » du benfluorex se confirment tandis qu’apparait une action sur le métabolisme des lipides et des glucides. Les données recueillies ne permettent cependant pas aux chercheurs de travailler sur une hypothèse précise pour expliquer ces deux actions. Ces deux « nouvelles » propriétés sont d’une part présentées fréquemment par les Laboratoires Servier et d’autre part considérées comme partagées avec notamment la fenfluramine et la norfenfluramine toujours par les Laboratoires Servier.

Les chercheurs des Laboratoires Servier montrent par ailleurs que les effets sur le système nerveux central sont comparables entre les trois substances, la norfenfluramine apparaissant toutefois plus puissante. Le benfluorex apparait de nouveau comme le « coupe-faim » le plus puissant.

Des travaux des chercheurs des Laboratoires Servier il ressort clairement :

  1. que le benfluorex (substance active du Médiator) présente des propriétés amphétaminiques, classe chimique à laquelle il appartient et dont il est issu,
  2. que le benfluorex est un « coupe-faim » notable pour ne pas dire puissant.

Comme pour tout médicament il est capital de chercher à savoir si la molécule administrée est directement responsable des effets recherchés ou bien si un ou plusieurs métabolites servent d’intermédiaires.

A suivre: de la pharmacocinétique et du métabolisme à la toxicologie

MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS – de la chimie à la pharmacologie

Par Yves Dumas,

Le 29 novembre 2010 l’Inspection Générale des Affaires Sociales est sollicitée par Monsieur Xavier Bertrand en sa qualité de Ministre de la Santé pour une mission à comportant deux volets : une mission d’enquête sur le MEDIATOR et une mission de proposition sur l’amélioration du suivi de des médicaments, notamment sur la pharmacovigilance c’est-à-dire sur le suivi des effets observés chez les « malades ».

Il est publié en janvier 2011 soit moins de 2 mois après qu’il ait été demandé par le Ministre.

Le rapport se structure en plusieurs « actes ».

De la chimie à la pharmacologie :

La première partie du rapport traite de l’invention du benfluorex, substance active du Médiator. Cette invention repose sur les constatations que les anorexigènes, et tout particulièrement les dérivés de l’amphétamine, possèdent des propriétés de stimulation des centres de la faim. Cette stimulation retarde la sensation de faim et diminue la prise de nourriture. C’est la raison pour laquelle ces produits  sont désignés sous le nom de « coupe faim ». Leur utilisation entraine la perte de poids.

L’amphétamine, molécule d’origine du benfluorex, est un produit qui stimule très fortement le système nerveux central. Elle entraine également de la perte de sommeil, des effets sur le rythme cardiaque, des effets sur la dilatation de la pupille mais aussi des effets sur la sensation de faim. Cette dernière propriété n’est pas la propriété principale de l’amphétamine. C’est une propriété « annexe » pour ne pas dire « secondaire ».

Le travail des chimistes, et ceci est le cas pour de nombreux médicaments pour ne pas dire de tous, consiste à rechercher toutes les modifications possibles à apporter à la molécule pour réduire certains effets, voire pour les supprimer. Il est ainsi possible  de faire émerger des propriétés que la molécule d’origine porte en elle. Ce travail résulte d’un triage pharmacologique rigoureux qui requière que chaque nouvelle molécule soit synthétisée puis vérifiée pour en évaluer les propriétés mais surtout pour mesurer le rapport entre l’activité recherchée et les effets que l’on souhaite atténuer voire supprimer. Plus ce rapport sera élevé plus la molécule présentera le profile pharmacologique souhaité.

C’est ce genre de programme qui a conduit les Laboratoires Servier à la découverte du benfluorex après dix années de recherche à partir des travaux de deux chercheurs américains qui avaient mis en évidence les propriétés « coupe faim » d’un dérivé fluoré de l’amphétamine, la norfenfluramine.

Le benfluorex (substance active du Médiator) est un dérivé de cette norfenfluramine, elle-même dérivée de l’amphétamine, comme le montre le rapport de l’IGAS. A partir de ce moment-là le lien de parenté avec la molécule d’origine ne peut pas être nié mais surtout ne doit pas être oublié.

La démonstration faite dans le rapport de l’IGAS est implacable à cet égard : le benfluorex est un dérivé de l’amphétamine qui ne peut renier son origine ni ses propriétés, même si celles-ci peuvent être notablement différentes de celles de l’amphétamine.

Le choix du benfluorex parmi d’autres molécules résulte d’un large programme de synthèse et de « triage » pharmacologique que les données rassemblées par l’IGAS doivent permettre de comprendre.

A suivre: de la pharmacologie à la toxicologie

MÉDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS: les trois coups et les deux premiers acteurs – Aquilino Morelle

Par Yves Dumas

Médecin puis énarque, Aquilino Morelle fut inspecteur à l’IGAS dans les années 90. C’est à ce titre qu’il fut l’inspecteur dans l’affaire du sang contaminé.

Connu comme une personne très engagée à gauche ce positionnement ne semble pas avoir été un problème pour son choix par le Ministre de la Santé, probablement compte tenu de l’aspect technique du travail qui lui était confié.

C’était, à cette époque, un ami proche de Manuel Vals, lui-même lié au patron d’Euro RSCG, Stéphane Fouks, (ils ont été ensemble dans le même syndicat étudiant), plume de Lionel Jospin, d’Arnaud Montebourg, de François Hollande.

Il a effectué un passage chez Euro RSCG où il y crée la branche santé.

Il ne cessait les allers retours entre public et privé.

Il briguait une investiture du Parti Socialiste dans une circonscription occupée par un député sortant âgé de plus de 67 ans (Tony Dreyfus à Paris ou encore dans le Pas-de-Calais), une disposition spécialement créée par Arnaud Montebourg pour son ancien directeur de campagne…

Victime d’insuccès aux législatives (2002, 2007), il rejoint l’IGAS (Inspection générale des affaires sociales), son ancienne maison.

Le « Chef » de l’igas confie la « mission d’enquête et d’évaluation relative au Médiator et à la réforme de la pharmacovigilance » à Madame Anne-Carole Benszadon, Monsieur Etienne et Monsieur Aquilino Morelle, ce dernier se voyant confier la coordination de la mission.

En toute discrétion il travaille activement à la préparation de l’élection présidentielle de 2012.

MÉDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS: les trois coups et les deux premiers acteurs – Xavier Bertrand

Par Yves Dumas

Ministre de la Santé au moment où l’affaire Médiator éclate.

Jeune militant au RPR, il s’engage très tôt en politique.

En 1989, il n’est pas élu aux élections municipales à Saint-Quentin.

Il rebondit en 1992, lors de la campagne pour le non au traité de Maastricht. Il devient par la suite adjoint au maire de Saint-Quentin.

De 1987 à 1992 il est assistant parlementaire de Jacques Braconnier, sénateur de l’Aisne.

Il est élu député en juin 2002 dans la deuxième circonscription de l’Aisne.

En 2003, avec Alain Juppé président de l’UMP, il est chargé de mener le débat et d’expliquer la réforme des retraites. Il est ensuite choisi comme rapporteur du projet de loi à l’Assemblée nationale.

Pendant toute cette période il est membre du Club de la boussole qui regroupe les députés qui se revendiquent fidèles au Premier ministre Jean-Pierre Raffarin et au président de la République Jacques Chirac.

En 2004 il est nommé secrétaire d’État chargé de l’Assurance maladie, sous la responsabilité de son ministre de tutelle, Philippe Douste-Blazy. Il mène la réforme de l’Assurance maladie.

À la suite de la victoire du « non », Jean-Pierre Raffarin remet la démission de son gouvernement au président de la République et Jacques Chirac choisit Dominique de Villepin comme nouveau Premier ministre.

Xavier Bertrand remplace Philippe Douste-Blazy au poste de ministre de la Santé et des Solidarités. C’est son premier contact avec la Santé.

En novembre 2006 il apporte son soutien à Nicolas Sarkozy en vue de l’élection présidentielle.

En janvier 2007 il est nommé porte-parole de campagne de Nicolas Sarkozy.

Il quitte le gouvernement le 26 mars 2007, pour se consacrer pleinement à la campagne.

Le 18 mai 2007, il est nommé ministre du Travail, des Relations sociales et de la Solidarité dans le gouvernement François Fillon.

De retour au ministère du travail en juin 2007 il est chargé d’un important travail de réformes sociales comprenant notamment l’instauration du service minimum et la réforme des régimes spéciaux de retraite.

Lors de la formation du nouveau gouvernement, le 14 novembre 2010, il devient ministre du Travail, de l’Emploi et de la Santé. Il doit notamment gérer la polémique sur le Médiator.

Au moment où l’affaire Médiator éclate il est au sommet de sa carrière politique.

Il commandite un rapport à l’IGAS, en urgence, le 29 novembre 2010.

MEDIATOR,ANALYSE DU RAPPORT IGAS: les trois coups et les deux premiers acteurs – introduction

Par Yves Dumas,

Suite au retrait du produit du marché, en novembre 2009, l’affaire ne faisait pas plus de bruit que cela début 2010.

La docteure Frachon décidait de publier un ouvrage sur toute l’affaire.

La première édition sous-titrée « combien de morts » paraissait le 03 juin 2010.

Le 7 juin 2010, le tribunal de Grande Instance de Brest ordonnait, suite à une action des Laboratoires Servier en référé, le retrait de cette mention au titre de l’ouvrage, intitulé

« Mediator 150 mg – Combien de morts? ».

Le livre paraissait définitivement à la même date de publication sous le titre:

« Mediator 150 mg – Sous-titre censuré ».

Le 30 novembre 2010 elle faisait appel devant la cour de Rennes.

Celle-ci infirmait le jugement brestois estimant que lorsqu’elle a sous-titré son livre « Médiator 150 mg, combien de morts ? », Irène Frachon a posé

« une question pertinente, qui a contribué à faire avancer un légitime débat sur la nocivité d’un médicament mis sur le marché ».

C’est cette dernière péripétie qui sonnait les trois coups de la pièce « politico-médiatique » qui allait se jouer sur fond de MÉDIATOR.

Sans y voir trop de malice comment ne pas établir de lien entre cette date et la date de saisie de l’IGAS par le Ministre du travail, de l’emploi et de la santé pour la mission pour une enquête qui allait se dérouler fin 2010 et début 2011. L’IGAS  a été saisie officiellement le 29 novembre 2010, un an après le retrait du produit des pharmacies, 1 jour avant le verdict de la cour d’appel de Rennes.

Les premiers acteurs à apparaître étaient désignés par leurs fonctions :

  • le ministre de la santé, Xavier Bertrand à l’époque,
  • l’inspecteur de l’igas que celui-ci désignerait ou accepterait sur proposition de la direction de l’IGAS.

Pour l’IGAS le « tirage au sort » faisait ressortir le docteur Aquilino Morelle.

Pour la majorité des français ce nom ne disait rien.

Pour certains professionnels de santé Aquilino Morelle n’était pas un inconnu, loin de là. Il avait été l’inspecteur de l’IGAS qui coordonna l’inspection dans l’affaire du sang contaminé. Il avait à ce titre publié un ouvrage qui lui permit d’aller au-delà de son rapport « administratif ». Cet ouvrage intitulé:

« La défaite de la santé publique »

publié chez Flamarion, est un véritable réquisitoire pour la santé publique et contre les apprentis sorciers.

Nous sommes à l’approche de 2011, en pleine préparation de la campagne présidentielle de 2012, pour certains « politiques » cet inspecteur de l’IGAS n’est pas un inconnu.

C’est ce co-pilotage « surprenant » qui prend en main le premier acte de l’affaire MÉDIATOR dès le mois de novembre 2010.

A suivre prochainement : Mediator: les trois coups et les deux premiers acteurs – 1. Xavier Bertrand

MEDIATOR: Docteure Frachon lanceur d’alerte – le coup de grâce de la CNAM et l’électrochoc des « politiques »

Par Yves Dumas

Le coup de grâce de la CNAM (Caisse Nationale d’Assurance Maladie)

La docteure Catherine Hill qui connait bien les réseaux de gestion des données médicales en France avait informé la docteure Frachon, fin septembre 2009, que la CNAM peut être à même de croiser des fichiers de données dont elle dispose dans le cadre de ses activités de gestion de l’assurance maladie.

Les fichiers de la CNAM sont cloisonnés. Chacun d’eux correspond à la gestion d’une activité précise (consommation de médicaments, consultations généralistes, consultations spécialistes par branche d’activité etc …). Il est donc possible de retrouver séparément d’une part tous les malades qui ont reçu du Médiator (même une seule boîte) et d’autre part ceux qui ont subi une intervention chirurgicale cardiaque voire même valvulaire. Tout ceci sous-entend bien entendu que les informations aient été codifiées correctement lors de l’entrée dans la base.

Ces croisements ne sont pas automatiques. Ils nécessitent la réalisation d’un petit programme informatique. Par mesure de sécurité une validation de chaque programme ainsi conçu est nécessaire pour éviter toute remise en cause des résultats de l’analyse.

Avec un tel croisement des données l’étude ne consiste plus dans l’extrapolation à une population de données limitées à un groupe, comme dans le cadre d’une étude cas-témoins. Nous sommes dans le bilan de l’usage d’un produit sur une population réelle, en temps réel, et sur l’évaluation des conséquences de ce traitement sur cette population traitée pendant plusieurs années.

Le contact de la docteure Frachon à la CNAM la rappelait juste après la commission d’AMM d’octobre.

Les résultats de l’analyse étaient préliminaires. Ils étaient totalement en accord avec ses propres résultats :

  • « On a été plus rapide que prévu, je vous donne deux, trois chiffres comme çà : en regardant le devenir de plus de un million de diabétiques, si j’isole ceux qui ont été exposés en 2006 au Médiator, même une seule boîte, le risque qu’ils soient hospitalisés l’année suivante pour un problème d’insuffisance valvulaire, toutes causes confondues, est multiplié deux à trois fois par rapport aux non exposés. Idem l’année suivante. Compte tenu des nombreux facteurs qui atténuent cet effet, je pense que l’on se rapproche de vos constatations. Au minimum, cela représente 150 personnes hospitalisées chaque année pour une toxicité sévère valvulaire du Médiator.»

Le rapport final de la CNAM arrivait sur le bureau du directeur de l’afssaps, Jean Marimbert, en novembre 2009, juste à point pour la prochaine commission d’AMM fixée au 12 novembre, mais trop tard pour celle d’octobre.

La commission d’AMM recommandait la suspension de l’AMM, décision qui doit ensuite être approuvée par le directeur de l’agence.

Le 30 novembre 2009 le produit était retiré de toutes les pharmacies.

L’affaire Médiator prenait une nouvelle dimension.

L’électrochoc des « politiques »

La docteure Frachon aura, en 3 années, fait le travail que l’agence aurait pu faire dès les premières alertes. Cela lui aurait pris quelques mois puisque toutes les données étaient entre les mains des organismes de l’état (afssaps et CNAM notamment).

De saut de puce en saut de puce la docteure Frachon a fait le travail de l’agence et en éest arrivée à la conclusion simple et dramatique : le MEDIATOR n’est, dans le corps humain,  rien d’autre que de l’Isoméride.

Les résistances auxquelles elle a été confrontée pendant ces années la convainquent que seul un événement fort permettra aux malades d’être dédommagés des préjudices causés par le Médiator.

Ne voyant personne bouger, tant au niveau santé qu’au niveau politique, elle décide de publier un ouvrage résumant cette affaire : MEDIATOR 150 mg – combien de morts. C’est chose faite le 03 juin 2010, 7 mois après le retrait du produit des pharmacies.

La réaction ne se fait pas attendre : c’est un électrochoc pour les « ‘politiques ».

A suivre: Les trois coups et les deux premiers acteurs.

MEDIATOR: Docteure Frachon lanceur d’alerte – quand elle met à jour l’incapacité de l’agence à régler le probléme du Mèdiator

Par Yves Dumas

Dès 2006 la docteure Frachon a des doutes sur la nature de la substance active du Médiator, le benfluorex. Contrairement à n’importe quel autre médicament elle ne parvient pas à identifier cette substance et à faire le lien avec d’autres substances utilisées. Il y a bien un article dans la revue Prescrire mais rien d’autre.

La question qui la taraude est simple : quel lien de parenté peut-il y avoir entre cette substance et l’Isoméride puisque les effets qu’elle observe avec le Médiator sont semblables à ceux de cette substance qu’elle connait bien ?

Début 2007 elle reprend activement sa recherche sur Internet.

Elle ne découvre rien de particulier sur la nature de la molécule elle-même, rien de plus qu’un usage reconnu dans le traitement du diabète.

Cependant sa « promenade » sur les forums du net la laisse perplexe : le Médiator est largement utilisé comme coupe-faim. En insistant elle tombe sur une intervention du docteur Dupagne, datant de 2004, qui, sans aucune hésitation, décrit ce produit comme « un coupe-faim par action proche des amphétamines ».

Le lien avec l’Isoméride serait donc l’appartenance de ces deux produits à la même famille chimique.

Mais où est la preuve ?

Pourquoi cette information ne figure-t-elle pas dans la documentation délivrée par l’agence française ?

Ces observations tombent à point, au moment où la docteure Frachon est dans la phase de déclaration des accidents qu’elle observe chez les malades qu’elle suit, malades qui ont et ont eu recours au Médiator.

Fin octobre 2007 elle découvre que ce médicament, produit essentiellement franco-français, vient d’être retiré du marché en Italie et en Espagne.

Pourquoi ?

En consultant le bulletin national de pharmacovigilance elle note que le docteur Harumburu, du centre de pharmacovigilance de Bordeaux, agissant comme centre de pharmacovigilance pour le Congo, déclare que « le Médiator est un amphétaminique adjuvant du régime chez les diabétiques […] beaucoup plus souvent utilisé par les « maigrisseurs ». Déclaration faite en 2006.

Intriguée par toutes ces nouvelles informations elle profite des nouvelles dispositions sur la transparence de l’information mise en place avec retard par l’agence française (l’afssaps) pour consulter le rapport du centre de pharmacovigilance de Besançon daté de novembre 2005.

Le profile amphétaminique du produit se confirme, mais les cas d’HTAP y sont décrits comme douteux.

Un nouvel article de la revue Prescrire soulève une nouvelle fois la question qui lui brûle les lèvres depuis des années : « pour les médicaments il faut tenir compte aussi d’éléments de pharmacologie et de physiologie ».

Pour être plus précis l’auteur aurait pu ajouter : et du métabolisme.

Le rapport de Besançon ne change rien au maintien du produit sur le marché en France.

Fin 2007 la docteure Frachon a une opinion plus précise sur un lien de parenté entre le Médiator et l’Isoméride. Elle n’a cependant pas plus d’information ni sur son profile pharmacologique ni sur son métabolisme.

A la suite des commissions de pharmacovigilance de 2007 et du rapport Montastruc de 2006 qui complète les 5 cas de valvulopathies déclarés à l’agence il n’y a rien de nouveau du côté de l’agence française. Lors de cette réunion certains membres de la commission ont tenu cependant à faire connaitre leur opinion en se prononçant pour un « rapport bénéfice-risque défavorable du Médiator ».

A la lecture attentive du compte rendu de la commission il lui apparait que le Médiator est indiqué comme « adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ».

Le rapprochement de ces deux informations rend le produit encore un peu plus suspect : le terme « adjuvant » n’a aucune signification particulière dans ce domaine thérapeutique, car tout peut être adjuvant, mais surtout un rapport bénéfice-risque défavorable signifie bien entendu que le risque est supérieur au bénéfice. Parfois nous avons pu noter que le rapport bénéfice-risque n’est pas favorable à l’usage d’un produit. Ici il est clairement décrit comme non-favorable.

La docteure Frachon reste toujours sur sa « faim » en ce qui concerne le lien de parenté entre ces deux produits.

Elle constate par ailleurs qu’un nouveau signal rapproche encore plus le Médiator de l’Isoméride. L’examen des tissus valvulaires atteints, chez les personnes décédées, montre une très grande similitude dans les deux cas. Cette observation est semblable à celle faite par Connolly aux USA avec l’Isoméride.

La docteure Frachon a désormais la quasi conviction que ces deux produits appartiennent à la même famille chimique et pharmacologique. Cette conclusion lui est enfin confirmée fin 2007 par un nouvel article de la revue Prescrire s’appuyant sur une publication des laboratoires Servier datant de 19970 : « le benfluorex est un dérivé de la fenfluramine (NB : au même titre que l’Isoméride) ».

Elle n’a toujours rien sur le métabolisme de la molécule, la seule preuve qui lui reste à trouver pour confondre les deux produits.

Nous sommes en 2008, plus précisément en avril 2008.

Une collègue lui rapporte un document dont elle avait eu connaissance suite à un dépôt d’informations réalisé par les laboratoires Servier auprès de l’afssaps. L’information est précise :

« Le benfluorex produit deux métabolites, le …. et la norfenfluramine ».

Même si cette information ne provient pas directement de l’agence elle témoigne que l’afssaps dispose des informations sur le benfluorex. L’agence est donc à même de faire le lien entre le Médiator et l’Isoméride puisque cette norfenfluramine est le métabolite commun aux deux substances. C’est ce métabolite qui est toxique. C’est ce métabolite qui est toxique pour les valves cardiaques.

Le combat n’est désormais plus le même pour la docteure Frachon. Il s’agit désormais pour elle d’évaluer l’ampleur des effets du Médiator sur les personnes traitées.

Elle consulte l’observatoire de l’HTAP mis en place par l’hôpital Antoine Béclère en 2002. C’est un constat affligeant : environ 10% des patients suivis ont pris un médicament coupe-faim.

Novembre 2008 sa recherche prend une nouvelle orientation après un entretien avec Marc Humbert qui lui dit :

« tu sais, ce sont les valves qui ont démasqué l’Isoméride aux Etats Unis, pas l’HTAP … ».

L’HTAP ne serait donc que la conséquence de l‘atteinte valvulaire !

La publication des cas recensés paraitra dans un journal scientifique européen début 2009. En attendant elle n’a aucun retour de l’agence du médicament.

Elle pressent que les méfaits du Médiator peuvent être plus importants que ce qu’elle note dans ses propres observations. Elle étend sa recherche à l’ensemble de l’hôpital en consultant le système informatique de l’établissement, système qui recense tous les cas d’hospitalisation selon un codage unique. Elle vérifie qu’elle retrouve bien ses propres malades codés HTAP. Elle effectue ensuite une recherche sur les mots « maladies des valves ». Il en ressort 250 dossiers qu’elle se propose d’examiner.

Mars 2009 elle revient vers le service informatique de l’hôpital. Avec l’aide du service informatique elle est désormais à même de pouvoir rechercher les patients dont les dossiers contiennent le mot « Médiator ».

En croisant cette recherche avec celle sur « maladies des valves » elle met à jour 23 dossiers pour lesquels le lien entre la prise de Médiator et les « maladies des valves » peut être établi.

Nouvelles déclarations à l’agence.

Remerciements en retour.

L’agence précise que la question sera examinée lors d’un comité technique.

En reprenant son listing initial elle identifie environ 700 malades atteints de « maladies des valves ».

La consultation de son réseau ainsi que du site de l’OMS lui permet de constater que des essais cliniques sont en cours avec inclusion d’un suivi cardiaque. Rien d’alarmant ne ressort de ces études soit en cours soit terminées.

Face aux doutes elle décide de consulter le Centre d’Investigations Cliniques de l’hôpital. Elle découvre que c’est dans le cadre d’une étude cas-témoins que la FDA a mis en évidence la toxicité de l’Isoméride. Il s’agit d’une étude sur dossier qui permet de comparer les cas d’atteintes de valve mitrale non expliqués et de comparer le taux d’exposition au Médiator de ces malades à un groupe témoin. C’est une pratique courante qui requière un consensus pour la définition du protocole.

Le protocole est présenté aux experts de la commission de l’agence pour consultation scientifique.

Si la commission n’a pas réagi la docteure Frachon reçoit un courriel de la docteure Catherine Hill qui est la référence dans le domaine tant sur le plan technique, scientifique que personnel. Elle lui propose son aide et sa collaboration pour la suite des opérations.

Les commissions d’experts se multiplient ; juillet 2009, septembre 2009 puis octobre 2009. Rien ne bouge mais elle collecte quelques informations notables :

  • l’extrapolation des cas brestois à l’ensemble des traitements pratiqués en France peut laisser craindre plus d’un millier de « malades » du Médiator,
  • les taux sanguins de norfenfluramine (produit toxique du métabolisme du benfluorex) sont comparables à ceux de l’Isoméride,
  • des génériques du Médiator viennent d’être approuvés pour la commercialisation en France.

Fin juillet les résultats de l’étude cas-témoins qu’elle a mise en place tombent ; ils sont sans appel :

70% des malades souffrant d’atteinte inexpliquée de leur valve mitrale ont été exposés au Médiator versus (par comparaison aux) 6% chez les malades ayant une cause connue de valvulopathie».

En d’autres termes la différence entre les deux groupes est tellement importante qu’il ne peut y avoir le moindre doute sur la toxicité du Médiator.

Ce type d’étude qui a été utilisé aux USA pour démontrer la responsabilité du Distilbène dans la survenue de cancers du vagin chez les petites filles peut toujours être sujet à questions, pour les puristes des essais cliniques. Surtout lorsque la différence est aussi significative. Elle peut être utilisée par certains pour suggérer un biais méthodologique.

Septembre 2009 c’est enfin la date de la prochaine réunion de la commission dite de pharmacovigilance qui a pour but de faire le suivi de la sécurité d’utilisation des médicaments. Après une réunion en tête à tête avec les responsables techniques de l’agence la réunion a lieu le 29. La commission écoute les représentants des laboratoires Servier ainsi que la docteure Frachon. La conclusion de la docteure Frachon est corroborée par les données du groupe d’Amiens à savoir :

chez les patients ayant une insuffisance valvulaire incomprise, l’exposition antérieure au Médiator est très fréquemment retrouvée alors qu’elle est quasi inexistante lorsqu’existe une cause identifiée.

Le vote de la commission est sans appel :

  • à la question y-a-t-il un signal cardiaque (associé à l’usage du Médiator) ?
  • OUI à l’unanimité plus une abstention (le représentant de l’industrie)
  • à la question est-il acceptable de laisser des patients exposés à ce risque ?
  • NON à l’unanimité plus une abstention (le représentant de l’industrie)

La procédure « administrative » de l’agence se poursuit puisque cette recommandation doit être soumise à la commission d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) qui doit ensuite faire une recommandation au directeur de l’afssaps pour le devenir du produit.

La commission d’AMM a lieu le 23 octobre 2009.

Les esprits sont ailleurs.

Le président interroge la docteure Hill qui lui confirme clairement et simplement la gravité du sujet.

Le quorum n’étant pas réuni pour un vote le sujet du Médiator est reporté à la prochaine commission.

3 années pour en arriver là !

A suivre: Le coup de grâce de la CNAM et l’électrochoc des « politiques »