MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS : de la pharmacocinétique et du métabolisme à la toxicologie

Par Yves Dumas

La pharmacocinétique étudie le devenir d’un produit dans l’organisme et doit répondre aux questions suivantes:

  • le produit passe-t-il dans le sang,
  • quelles sont les concentrations atteintes en fonction du temps après son administration,
  • quels sont les organes au niveau desquels il diffuse voire se concentre.

C’est pour cette raison que les études de pharmacocinétique sont associées aux études du métabolisme d’un produit. Il est important de savoir si c’est la molécule d’origine que est retrouvée dans le sang ou bien si son métabolite (ou ses métabolites) y sont retrouvé(s) rapidement et à quelles concentrations.

Si un produit est rapidement et totalement métabolisé les effets pharmacologiques et toxicologiques sont inévitablement ceux du ou de ses métabolites.

Dès 1966 plusieurs revues notent que la fenfluramine est principalement métabolisée en norfenfluramine connue pour sa toxicité.

En 1967 de nouvelles informations confirment que la fenfluramine (benfluorex) est le métabolisme principal de la norfenfluramine chez l’homme.

C’est en 1971, dans une autre publication, que les laboratoires Servier reconnaissent que la norfenfluramine est le principal métabolite de la fenfluramine donc du benfluorex.

En 1972 l’information est reprise dans des travaux financés par le laboratoire qui désigne la fenfluramine sous le nom de N-(2-benzoyloxyethyl)-norfenfluramine, reconnaissant ainsi un lien direct entre les deux molécules.

La recherche de métabolites de la fenfluramine au niveau urinaire, voie d’élimination de ces dérivés, montre que la norfenfluramine est principalement retrouvée dans les urines.

Depuis 1975 il est possible d’affirmer que les laboratoires Servier connaissaient parfaitement le lien de parenté entre la fenfluramine et la norfenfluramine. Cette situation est confirmée par de nouvelles données en 1977, 1958 puis 1991 et 1996.

La mission IGAS ayant demandé une note de synthèse sur le benfluorex à l’AFSSAPS, en 2010, elle obtient la confirmation que la fenfluramine est totalement métabolisée en norfenfluramine, que ces caractéristiques sont connues des Laboratoires Servier depuis au moins 1971 et que l’activité pharmacologique du médicament est celle de la norfenfluramine substance uniquement retrouvée dans l’organisme.

Ce lien de parenté métabolique confère donc au benfluorex les propriétés toxicologiques connues de la norfenfluramine, produit retiré du marché pour des raisons « toxiques » en 1997. Ces raisons « toxiques » ne sont pas celles observées chez l’animal mais celles rapportées chez l’homme dans le cas du Pondéral®, médicament concerné par le retrait du marché en 1997.

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