MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS – de la pharmacologie à la pharmacocinétique et au métabolisme

Par Yves Dumas

La pharmacologie est tout d’abord un outil qui permet d’identifier si des molécules sélectionnées présentent les propriétés recherchées. Elle permet ensuite de comprendre le mécanisme d’action de ces molécules et, si possible, d’identifier voire de localiser leur lieu d’action au niveau des grands mécanismes physiologiques de l’organisme.

La découverte de propriétés « coupe-faim » des dérivés fluorés de l’amphétamine résulte de travaux conduits dans les années 60. Ils ont permis de sélectionner la fenfluramine comme « chef de file » de ces nouvelles molécules, toutes des dérivés fluorés de l’amphétamine.

A partir de cette découverte les travaux réalisés confirment la supériorité de cette molécule.

Le Pr H. Schmitt montre qu’elle possède moins d’effets indésirables que l’amphétamine dont elle est issue.

Les travaux se poursuivent jusqu’aux années 70 et vont préciser le mécanisme d’action de ce dérivé. Ainsi la fenfluramine est décrite comme agissant par stimulation de récepteurs sérotoninergiques, ce qui la différencierait de l’amphétamine qui agit par libération de catécholamines.

Le choix d’une molécule parmi des centaines d’autres se fait grâce à l’évaluation du profile pharmacologique de chacune d’entre elles. Ceci signifie que les Laboratoires Servier ont évalué chacune des centaines de molécules synthétisées. Il en ressort que la fenfluramine montre beaucoup moins de propriétés communes à l’amphétamine que les autres dérivés synthétisés.

C’est en 1970 que le benfluorex prend son nom de code, le S992. Ce nom de code permet d’identifier le produit dans tout nouvel essai ainsi que dans toute publication.

Avec la poursuite des travaux, en 1974, les propriétés « coupe-faim » du benfluorex se confirment tandis qu’apparait une action sur le métabolisme des lipides et des glucides. Les données recueillies ne permettent cependant pas aux chercheurs de travailler sur une hypothèse précise pour expliquer ces deux actions. Ces deux « nouvelles » propriétés sont d’une part présentées fréquemment par les Laboratoires Servier et d’autre part considérées comme partagées avec notamment la fenfluramine et la norfenfluramine toujours par les Laboratoires Servier.

Les chercheurs des Laboratoires Servier montrent par ailleurs que les effets sur le système nerveux central sont comparables entre les trois substances, la norfenfluramine apparaissant toutefois plus puissante. Le benfluorex apparait de nouveau comme le « coupe-faim » le plus puissant.

Des travaux des chercheurs des Laboratoires Servier il ressort clairement :

  1. que le benfluorex (substance active du Médiator) présente des propriétés amphétaminiques, classe chimique à laquelle il appartient et dont il est issu,
  2. que le benfluorex est un « coupe-faim » notable pour ne pas dire puissant.

Comme pour tout médicament il est capital de chercher à savoir si la molécule administrée est directement responsable des effets recherchés ou bien si un ou plusieurs métabolites servent d’intermédiaires.

A suivre: de la pharmacocinétique et du métabolisme à la toxicologie


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