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MEDIATOR: Docteure Frachon lanceur d’alerte – quand elle met à jour l’incapacité de l’agence à régler le probléme du Mèdiator

Par Yves Dumas

Dès 2006 la docteure Frachon a des doutes sur la nature de la substance active du Médiator, le benfluorex. Contrairement à n’importe quel autre médicament elle ne parvient pas à identifier cette substance et à faire le lien avec d’autres substances utilisées. Il y a bien un article dans la revue Prescrire mais rien d’autre.

La question qui la taraude est simple : quel lien de parenté peut-il y avoir entre cette substance et l’Isoméride puisque les effets qu’elle observe avec le Médiator sont semblables à ceux de cette substance qu’elle connait bien ?

Début 2007 elle reprend activement sa recherche sur Internet.

Elle ne découvre rien de particulier sur la nature de la molécule elle-même, rien de plus qu’un usage reconnu dans le traitement du diabète.

Cependant sa « promenade » sur les forums du net la laisse perplexe : le Médiator est largement utilisé comme coupe-faim. En insistant elle tombe sur une intervention du docteur Dupagne, datant de 2004, qui, sans aucune hésitation, décrit ce produit comme « un coupe-faim par action proche des amphétamines ».

Le lien avec l’Isoméride serait donc l’appartenance de ces deux produits à la même famille chimique.

Mais où est la preuve ?

Pourquoi cette information ne figure-t-elle pas dans la documentation délivrée par l’agence française ?

Ces observations tombent à point, au moment où la docteure Frachon est dans la phase de déclaration des accidents qu’elle observe chez les malades qu’elle suit, malades qui ont et ont eu recours au Médiator.

Fin octobre 2007 elle découvre que ce médicament, produit essentiellement franco-français, vient d’être retiré du marché en Italie et en Espagne.

Pourquoi ?

En consultant le bulletin national de pharmacovigilance elle note que le docteur Harumburu, du centre de pharmacovigilance de Bordeaux, agissant comme centre de pharmacovigilance pour le Congo, déclare que « le Médiator est un amphétaminique adjuvant du régime chez les diabétiques […] beaucoup plus souvent utilisé par les « maigrisseurs ». Déclaration faite en 2006.

Intriguée par toutes ces nouvelles informations elle profite des nouvelles dispositions sur la transparence de l’information mise en place avec retard par l’agence française (l’afssaps) pour consulter le rapport du centre de pharmacovigilance de Besançon daté de novembre 2005.

Le profile amphétaminique du produit se confirme, mais les cas d’HTAP y sont décrits comme douteux.

Un nouvel article de la revue Prescrire soulève une nouvelle fois la question qui lui brûle les lèvres depuis des années : « pour les médicaments il faut tenir compte aussi d’éléments de pharmacologie et de physiologie ».

Pour être plus précis l’auteur aurait pu ajouter : et du métabolisme.

Le rapport de Besançon ne change rien au maintien du produit sur le marché en France.

Fin 2007 la docteure Frachon a une opinion plus précise sur un lien de parenté entre le Médiator et l’Isoméride. Elle n’a cependant pas plus d’information ni sur son profile pharmacologique ni sur son métabolisme.

A la suite des commissions de pharmacovigilance de 2007 et du rapport Montastruc de 2006 qui complète les 5 cas de valvulopathies déclarés à l’agence il n’y a rien de nouveau du côté de l’agence française. Lors de cette réunion certains membres de la commission ont tenu cependant à faire connaitre leur opinion en se prononçant pour un « rapport bénéfice-risque défavorable du Médiator ».

A la lecture attentive du compte rendu de la commission il lui apparait que le Médiator est indiqué comme « adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ».

Le rapprochement de ces deux informations rend le produit encore un peu plus suspect : le terme « adjuvant » n’a aucune signification particulière dans ce domaine thérapeutique, car tout peut être adjuvant, mais surtout un rapport bénéfice-risque défavorable signifie bien entendu que le risque est supérieur au bénéfice. Parfois nous avons pu noter que le rapport bénéfice-risque n’est pas favorable à l’usage d’un produit. Ici il est clairement décrit comme non-favorable.

La docteure Frachon reste toujours sur sa « faim » en ce qui concerne le lien de parenté entre ces deux produits.

Elle constate par ailleurs qu’un nouveau signal rapproche encore plus le Médiator de l’Isoméride. L’examen des tissus valvulaires atteints, chez les personnes décédées, montre une très grande similitude dans les deux cas. Cette observation est semblable à celle faite par Connolly aux USA avec l’Isoméride.

La docteure Frachon a désormais la quasi conviction que ces deux produits appartiennent à la même famille chimique et pharmacologique. Cette conclusion lui est enfin confirmée fin 2007 par un nouvel article de la revue Prescrire s’appuyant sur une publication des laboratoires Servier datant de 19970 : « le benfluorex est un dérivé de la fenfluramine (NB : au même titre que l’Isoméride) ».

Elle n’a toujours rien sur le métabolisme de la molécule, la seule preuve qui lui reste à trouver pour confondre les deux produits.

Nous sommes en 2008, plus précisément en avril 2008.

Une collègue lui rapporte un document dont elle avait eu connaissance suite à un dépôt d’informations réalisé par les laboratoires Servier auprès de l’afssaps. L’information est précise :

« Le benfluorex produit deux métabolites, le …. et la norfenfluramine ».

Même si cette information ne provient pas directement de l’agence elle témoigne que l’afssaps dispose des informations sur le benfluorex. L’agence est donc à même de faire le lien entre le Médiator et l’Isoméride puisque cette norfenfluramine est le métabolite commun aux deux substances. C’est ce métabolite qui est toxique. C’est ce métabolite qui est toxique pour les valves cardiaques.

Le combat n’est désormais plus le même pour la docteure Frachon. Il s’agit désormais pour elle d’évaluer l’ampleur des effets du Médiator sur les personnes traitées.

Elle consulte l’observatoire de l’HTAP mis en place par l’hôpital Antoine Béclère en 2002. C’est un constat affligeant : environ 10% des patients suivis ont pris un médicament coupe-faim.

Novembre 2008 sa recherche prend une nouvelle orientation après un entretien avec Marc Humbert qui lui dit :

« tu sais, ce sont les valves qui ont démasqué l’Isoméride aux Etats Unis, pas l’HTAP … ».

L’HTAP ne serait donc que la conséquence de l‘atteinte valvulaire !

La publication des cas recensés paraitra dans un journal scientifique européen début 2009. En attendant elle n’a aucun retour de l’agence du médicament.

Elle pressent que les méfaits du Médiator peuvent être plus importants que ce qu’elle note dans ses propres observations. Elle étend sa recherche à l’ensemble de l’hôpital en consultant le système informatique de l’établissement, système qui recense tous les cas d’hospitalisation selon un codage unique. Elle vérifie qu’elle retrouve bien ses propres malades codés HTAP. Elle effectue ensuite une recherche sur les mots « maladies des valves ». Il en ressort 250 dossiers qu’elle se propose d’examiner.

Mars 2009 elle revient vers le service informatique de l’hôpital. Avec l’aide du service informatique elle est désormais à même de pouvoir rechercher les patients dont les dossiers contiennent le mot « Médiator ».

En croisant cette recherche avec celle sur « maladies des valves » elle met à jour 23 dossiers pour lesquels le lien entre la prise de Médiator et les « maladies des valves » peut être établi.

Nouvelles déclarations à l’agence.

Remerciements en retour.

L’agence précise que la question sera examinée lors d’un comité technique.

En reprenant son listing initial elle identifie environ 700 malades atteints de « maladies des valves ».

La consultation de son réseau ainsi que du site de l’OMS lui permet de constater que des essais cliniques sont en cours avec inclusion d’un suivi cardiaque. Rien d’alarmant ne ressort de ces études soit en cours soit terminées.

Face aux doutes elle décide de consulter le Centre d’Investigations Cliniques de l’hôpital. Elle découvre que c’est dans le cadre d’une étude cas-témoins que la FDA a mis en évidence la toxicité de l’Isoméride. Il s’agit d’une étude sur dossier qui permet de comparer les cas d’atteintes de valve mitrale non expliqués et de comparer le taux d’exposition au Médiator de ces malades à un groupe témoin. C’est une pratique courante qui requière un consensus pour la définition du protocole.

Le protocole est présenté aux experts de la commission de l’agence pour consultation scientifique.

Si la commission n’a pas réagi la docteure Frachon reçoit un courriel de la docteure Catherine Hill qui est la référence dans le domaine tant sur le plan technique, scientifique que personnel. Elle lui propose son aide et sa collaboration pour la suite des opérations.

Les commissions d’experts se multiplient ; juillet 2009, septembre 2009 puis octobre 2009. Rien ne bouge mais elle collecte quelques informations notables :

  • l’extrapolation des cas brestois à l’ensemble des traitements pratiqués en France peut laisser craindre plus d’un millier de « malades » du Médiator,
  • les taux sanguins de norfenfluramine (produit toxique du métabolisme du benfluorex) sont comparables à ceux de l’Isoméride,
  • des génériques du Médiator viennent d’être approuvés pour la commercialisation en France.

Fin juillet les résultats de l’étude cas-témoins qu’elle a mise en place tombent ; ils sont sans appel :

70% des malades souffrant d’atteinte inexpliquée de leur valve mitrale ont été exposés au Médiator versus (par comparaison aux) 6% chez les malades ayant une cause connue de valvulopathie».

En d’autres termes la différence entre les deux groupes est tellement importante qu’il ne peut y avoir le moindre doute sur la toxicité du Médiator.

Ce type d’étude qui a été utilisé aux USA pour démontrer la responsabilité du Distilbène dans la survenue de cancers du vagin chez les petites filles peut toujours être sujet à questions, pour les puristes des essais cliniques. Surtout lorsque la différence est aussi significative. Elle peut être utilisée par certains pour suggérer un biais méthodologique.

Septembre 2009 c’est enfin la date de la prochaine réunion de la commission dite de pharmacovigilance qui a pour but de faire le suivi de la sécurité d’utilisation des médicaments. Après une réunion en tête à tête avec les responsables techniques de l’agence la réunion a lieu le 29. La commission écoute les représentants des laboratoires Servier ainsi que la docteure Frachon. La conclusion de la docteure Frachon est corroborée par les données du groupe d’Amiens à savoir :

chez les patients ayant une insuffisance valvulaire incomprise, l’exposition antérieure au Médiator est très fréquemment retrouvée alors qu’elle est quasi inexistante lorsqu’existe une cause identifiée.

Le vote de la commission est sans appel :

  • à la question y-a-t-il un signal cardiaque (associé à l’usage du Médiator) ?
  • OUI à l’unanimité plus une abstention (le représentant de l’industrie)
  • à la question est-il acceptable de laisser des patients exposés à ce risque ?
  • NON à l’unanimité plus une abstention (le représentant de l’industrie)

La procédure « administrative » de l’agence se poursuit puisque cette recommandation doit être soumise à la commission d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) qui doit ensuite faire une recommandation au directeur de l’afssaps pour le devenir du produit.

La commission d’AMM a lieu le 23 octobre 2009.

Les esprits sont ailleurs.

Le président interroge la docteure Hill qui lui confirme clairement et simplement la gravité du sujet.

Le quorum n’étant pas réuni pour un vote le sujet du Médiator est reporté à la prochaine commission.

3 années pour en arriver là !

A suivre: Le coup de grâce de la CNAM et l’électrochoc des « politiques »