Docteure Frachon

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MEDIATOR: Docteure Frachon lanceur d’alerte – le coup de grâce de la CNAM et l’électrochoc des « politiques »

Par Yves Dumas

Le coup de grâce de la CNAM (Caisse Nationale d’Assurance Maladie)

La docteure Catherine Hill qui connait bien les réseaux de gestion des données médicales en France avait informé la docteure Frachon, fin septembre 2009, que la CNAM peut être à même de croiser des fichiers de données dont elle dispose dans le cadre de ses activités de gestion de l’assurance maladie.

Les fichiers de la CNAM sont cloisonnés. Chacun d’eux correspond à la gestion d’une activité précise (consommation de médicaments, consultations généralistes, consultations spécialistes par branche d’activité etc …). Il est donc possible de retrouver séparément d’une part tous les malades qui ont reçu du Médiator (même une seule boîte) et d’autre part ceux qui ont subi une intervention chirurgicale cardiaque voire même valvulaire. Tout ceci sous-entend bien entendu que les informations aient été codifiées correctement lors de l’entrée dans la base.

Ces croisements ne sont pas automatiques. Ils nécessitent la réalisation d’un petit programme informatique. Par mesure de sécurité une validation de chaque programme ainsi conçu est nécessaire pour éviter toute remise en cause des résultats de l’analyse.

Avec un tel croisement des données l’étude ne consiste plus dans l’extrapolation à une population de données limitées à un groupe, comme dans le cadre d’une étude cas-témoins. Nous sommes dans le bilan de l’usage d’un produit sur une population réelle, en temps réel, et sur l’évaluation des conséquences de ce traitement sur cette population traitée pendant plusieurs années.

Le contact de la docteure Frachon à la CNAM la rappelait juste après la commission d’AMM d’octobre.

Les résultats de l’analyse étaient préliminaires. Ils étaient totalement en accord avec ses propres résultats :

  • « On a été plus rapide que prévu, je vous donne deux, trois chiffres comme çà : en regardant le devenir de plus de un million de diabétiques, si j’isole ceux qui ont été exposés en 2006 au Médiator, même une seule boîte, le risque qu’ils soient hospitalisés l’année suivante pour un problème d’insuffisance valvulaire, toutes causes confondues, est multiplié deux à trois fois par rapport aux non exposés. Idem l’année suivante. Compte tenu des nombreux facteurs qui atténuent cet effet, je pense que l’on se rapproche de vos constatations. Au minimum, cela représente 150 personnes hospitalisées chaque année pour une toxicité sévère valvulaire du Médiator.»

Le rapport final de la CNAM arrivait sur le bureau du directeur de l’afssaps, Jean Marimbert, en novembre 2009, juste à point pour la prochaine commission d’AMM fixée au 12 novembre, mais trop tard pour celle d’octobre.

La commission d’AMM recommandait la suspension de l’AMM, décision qui doit ensuite être approuvée par le directeur de l’agence.

Le 30 novembre 2009 le produit était retiré de toutes les pharmacies.

L’affaire Médiator prenait une nouvelle dimension.

L’électrochoc des « politiques »

La docteure Frachon aura, en 3 années, fait le travail que l’agence aurait pu faire dès les premières alertes. Cela lui aurait pris quelques mois puisque toutes les données étaient entre les mains des organismes de l’état (afssaps et CNAM notamment).

De saut de puce en saut de puce la docteure Frachon a fait le travail de l’agence et en éest arrivée à la conclusion simple et dramatique : le MEDIATOR n’est, dans le corps humain,  rien d’autre que de l’Isoméride.

Les résistances auxquelles elle a été confrontée pendant ces années la convainquent que seul un événement fort permettra aux malades d’être dédommagés des préjudices causés par le Médiator.

Ne voyant personne bouger, tant au niveau santé qu’au niveau politique, elle décide de publier un ouvrage résumant cette affaire : MEDIATOR 150 mg – combien de morts. C’est chose faite le 03 juin 2010, 7 mois après le retrait du produit des pharmacies.

La réaction ne se fait pas attendre : c’est un électrochoc pour les « ‘politiques ».

A suivre: Les trois coups et les deux premiers acteurs.

MEDIATOR: Docteure Frachon lanceur d’alerte – quand elle met à jour l’incapacité de l’agence à régler le probléme du Mèdiator

Par Yves Dumas

Dès 2006 la docteure Frachon a des doutes sur la nature de la substance active du Médiator, le benfluorex. Contrairement à n’importe quel autre médicament elle ne parvient pas à identifier cette substance et à faire le lien avec d’autres substances utilisées. Il y a bien un article dans la revue Prescrire mais rien d’autre.

La question qui la taraude est simple : quel lien de parenté peut-il y avoir entre cette substance et l’Isoméride puisque les effets qu’elle observe avec le Médiator sont semblables à ceux de cette substance qu’elle connait bien ?

Début 2007 elle reprend activement sa recherche sur Internet.

Elle ne découvre rien de particulier sur la nature de la molécule elle-même, rien de plus qu’un usage reconnu dans le traitement du diabète.

Cependant sa « promenade » sur les forums du net la laisse perplexe : le Médiator est largement utilisé comme coupe-faim. En insistant elle tombe sur une intervention du docteur Dupagne, datant de 2004, qui, sans aucune hésitation, décrit ce produit comme « un coupe-faim par action proche des amphétamines ».

Le lien avec l’Isoméride serait donc l’appartenance de ces deux produits à la même famille chimique.

Mais où est la preuve ?

Pourquoi cette information ne figure-t-elle pas dans la documentation délivrée par l’agence française ?

Ces observations tombent à point, au moment où la docteure Frachon est dans la phase de déclaration des accidents qu’elle observe chez les malades qu’elle suit, malades qui ont et ont eu recours au Médiator.

Fin octobre 2007 elle découvre que ce médicament, produit essentiellement franco-français, vient d’être retiré du marché en Italie et en Espagne.

Pourquoi ?

En consultant le bulletin national de pharmacovigilance elle note que le docteur Harumburu, du centre de pharmacovigilance de Bordeaux, agissant comme centre de pharmacovigilance pour le Congo, déclare que « le Médiator est un amphétaminique adjuvant du régime chez les diabétiques […] beaucoup plus souvent utilisé par les « maigrisseurs ». Déclaration faite en 2006.

Intriguée par toutes ces nouvelles informations elle profite des nouvelles dispositions sur la transparence de l’information mise en place avec retard par l’agence française (l’afssaps) pour consulter le rapport du centre de pharmacovigilance de Besançon daté de novembre 2005.

Le profile amphétaminique du produit se confirme, mais les cas d’HTAP y sont décrits comme douteux.

Un nouvel article de la revue Prescrire soulève une nouvelle fois la question qui lui brûle les lèvres depuis des années : « pour les médicaments il faut tenir compte aussi d’éléments de pharmacologie et de physiologie ».

Pour être plus précis l’auteur aurait pu ajouter : et du métabolisme.

Le rapport de Besançon ne change rien au maintien du produit sur le marché en France.

Fin 2007 la docteure Frachon a une opinion plus précise sur un lien de parenté entre le Médiator et l’Isoméride. Elle n’a cependant pas plus d’information ni sur son profile pharmacologique ni sur son métabolisme.

A la suite des commissions de pharmacovigilance de 2007 et du rapport Montastruc de 2006 qui complète les 5 cas de valvulopathies déclarés à l’agence il n’y a rien de nouveau du côté de l’agence française. Lors de cette réunion certains membres de la commission ont tenu cependant à faire connaitre leur opinion en se prononçant pour un « rapport bénéfice-risque défavorable du Médiator ».

A la lecture attentive du compte rendu de la commission il lui apparait que le Médiator est indiqué comme « adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ».

Le rapprochement de ces deux informations rend le produit encore un peu plus suspect : le terme « adjuvant » n’a aucune signification particulière dans ce domaine thérapeutique, car tout peut être adjuvant, mais surtout un rapport bénéfice-risque défavorable signifie bien entendu que le risque est supérieur au bénéfice. Parfois nous avons pu noter que le rapport bénéfice-risque n’est pas favorable à l’usage d’un produit. Ici il est clairement décrit comme non-favorable.

La docteure Frachon reste toujours sur sa « faim » en ce qui concerne le lien de parenté entre ces deux produits.

Elle constate par ailleurs qu’un nouveau signal rapproche encore plus le Médiator de l’Isoméride. L’examen des tissus valvulaires atteints, chez les personnes décédées, montre une très grande similitude dans les deux cas. Cette observation est semblable à celle faite par Connolly aux USA avec l’Isoméride.

La docteure Frachon a désormais la quasi conviction que ces deux produits appartiennent à la même famille chimique et pharmacologique. Cette conclusion lui est enfin confirmée fin 2007 par un nouvel article de la revue Prescrire s’appuyant sur une publication des laboratoires Servier datant de 19970 : « le benfluorex est un dérivé de la fenfluramine (NB : au même titre que l’Isoméride) ».

Elle n’a toujours rien sur le métabolisme de la molécule, la seule preuve qui lui reste à trouver pour confondre les deux produits.

Nous sommes en 2008, plus précisément en avril 2008.

Une collègue lui rapporte un document dont elle avait eu connaissance suite à un dépôt d’informations réalisé par les laboratoires Servier auprès de l’afssaps. L’information est précise :

« Le benfluorex produit deux métabolites, le …. et la norfenfluramine ».

Même si cette information ne provient pas directement de l’agence elle témoigne que l’afssaps dispose des informations sur le benfluorex. L’agence est donc à même de faire le lien entre le Médiator et l’Isoméride puisque cette norfenfluramine est le métabolite commun aux deux substances. C’est ce métabolite qui est toxique. C’est ce métabolite qui est toxique pour les valves cardiaques.

Le combat n’est désormais plus le même pour la docteure Frachon. Il s’agit désormais pour elle d’évaluer l’ampleur des effets du Médiator sur les personnes traitées.

Elle consulte l’observatoire de l’HTAP mis en place par l’hôpital Antoine Béclère en 2002. C’est un constat affligeant : environ 10% des patients suivis ont pris un médicament coupe-faim.

Novembre 2008 sa recherche prend une nouvelle orientation après un entretien avec Marc Humbert qui lui dit :

« tu sais, ce sont les valves qui ont démasqué l’Isoméride aux Etats Unis, pas l’HTAP … ».

L’HTAP ne serait donc que la conséquence de l‘atteinte valvulaire !

La publication des cas recensés paraitra dans un journal scientifique européen début 2009. En attendant elle n’a aucun retour de l’agence du médicament.

Elle pressent que les méfaits du Médiator peuvent être plus importants que ce qu’elle note dans ses propres observations. Elle étend sa recherche à l’ensemble de l’hôpital en consultant le système informatique de l’établissement, système qui recense tous les cas d’hospitalisation selon un codage unique. Elle vérifie qu’elle retrouve bien ses propres malades codés HTAP. Elle effectue ensuite une recherche sur les mots « maladies des valves ». Il en ressort 250 dossiers qu’elle se propose d’examiner.

Mars 2009 elle revient vers le service informatique de l’hôpital. Avec l’aide du service informatique elle est désormais à même de pouvoir rechercher les patients dont les dossiers contiennent le mot « Médiator ».

En croisant cette recherche avec celle sur « maladies des valves » elle met à jour 23 dossiers pour lesquels le lien entre la prise de Médiator et les « maladies des valves » peut être établi.

Nouvelles déclarations à l’agence.

Remerciements en retour.

L’agence précise que la question sera examinée lors d’un comité technique.

En reprenant son listing initial elle identifie environ 700 malades atteints de « maladies des valves ».

La consultation de son réseau ainsi que du site de l’OMS lui permet de constater que des essais cliniques sont en cours avec inclusion d’un suivi cardiaque. Rien d’alarmant ne ressort de ces études soit en cours soit terminées.

Face aux doutes elle décide de consulter le Centre d’Investigations Cliniques de l’hôpital. Elle découvre que c’est dans le cadre d’une étude cas-témoins que la FDA a mis en évidence la toxicité de l’Isoméride. Il s’agit d’une étude sur dossier qui permet de comparer les cas d’atteintes de valve mitrale non expliqués et de comparer le taux d’exposition au Médiator de ces malades à un groupe témoin. C’est une pratique courante qui requière un consensus pour la définition du protocole.

Le protocole est présenté aux experts de la commission de l’agence pour consultation scientifique.

Si la commission n’a pas réagi la docteure Frachon reçoit un courriel de la docteure Catherine Hill qui est la référence dans le domaine tant sur le plan technique, scientifique que personnel. Elle lui propose son aide et sa collaboration pour la suite des opérations.

Les commissions d’experts se multiplient ; juillet 2009, septembre 2009 puis octobre 2009. Rien ne bouge mais elle collecte quelques informations notables :

  • l’extrapolation des cas brestois à l’ensemble des traitements pratiqués en France peut laisser craindre plus d’un millier de « malades » du Médiator,
  • les taux sanguins de norfenfluramine (produit toxique du métabolisme du benfluorex) sont comparables à ceux de l’Isoméride,
  • des génériques du Médiator viennent d’être approuvés pour la commercialisation en France.

Fin juillet les résultats de l’étude cas-témoins qu’elle a mise en place tombent ; ils sont sans appel :

70% des malades souffrant d’atteinte inexpliquée de leur valve mitrale ont été exposés au Médiator versus (par comparaison aux) 6% chez les malades ayant une cause connue de valvulopathie».

En d’autres termes la différence entre les deux groupes est tellement importante qu’il ne peut y avoir le moindre doute sur la toxicité du Médiator.

Ce type d’étude qui a été utilisé aux USA pour démontrer la responsabilité du Distilbène dans la survenue de cancers du vagin chez les petites filles peut toujours être sujet à questions, pour les puristes des essais cliniques. Surtout lorsque la différence est aussi significative. Elle peut être utilisée par certains pour suggérer un biais méthodologique.

Septembre 2009 c’est enfin la date de la prochaine réunion de la commission dite de pharmacovigilance qui a pour but de faire le suivi de la sécurité d’utilisation des médicaments. Après une réunion en tête à tête avec les responsables techniques de l’agence la réunion a lieu le 29. La commission écoute les représentants des laboratoires Servier ainsi que la docteure Frachon. La conclusion de la docteure Frachon est corroborée par les données du groupe d’Amiens à savoir :

chez les patients ayant une insuffisance valvulaire incomprise, l’exposition antérieure au Médiator est très fréquemment retrouvée alors qu’elle est quasi inexistante lorsqu’existe une cause identifiée.

Le vote de la commission est sans appel :

  • à la question y-a-t-il un signal cardiaque (associé à l’usage du Médiator) ?
  • OUI à l’unanimité plus une abstention (le représentant de l’industrie)
  • à la question est-il acceptable de laisser des patients exposés à ce risque ?
  • NON à l’unanimité plus une abstention (le représentant de l’industrie)

La procédure « administrative » de l’agence se poursuit puisque cette recommandation doit être soumise à la commission d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) qui doit ensuite faire une recommandation au directeur de l’afssaps pour le devenir du produit.

La commission d’AMM a lieu le 23 octobre 2009.

Les esprits sont ailleurs.

Le président interroge la docteure Hill qui lui confirme clairement et simplement la gravité du sujet.

Le quorum n’étant pas réuni pour un vote le sujet du Médiator est reporté à la prochaine commission.

3 années pour en arriver là !

A suivre: Le coup de grâce de la CNAM et l’électrochoc des « politiques »

MEDIATOR – DOCTEURE FRACHON MEDECIN ET LANCEUR D’ALERTE ?

Par Yves Dumas

L’histoire du Médiator est tout d’abord celle d’une rencontre fortuite ; celle d’un médecin et d’un médicament. Rien ne prédestinait la docteure Frachon à cette rencontre tout d’abord parce qu’elle n’était pas initialement pneumologue puis ensuite parce que la probabilité qu’elle soit confrontée à ce médicament était proche de zéro.

Avant d’être l’histoire d’un combat cette histoire est celle d’une indignation.

Ce qui allait devenir l’affaire du Médiator aurait pu mourir dans les cendres refroidies de l’isoméride sans l’énorme publicité judiciaire déclenchée par les Laboratoires Servier. A la parution du premier tirage qui avait pour titre « Mediator 150 mg Combien de mort ? », les laboratoires Servier faisaient condamner l’éditeur. Ils obtenaient que le titre soit modifié. C’est ainsi que l’ouvrage devenait, « Médiator 150mg Sous-tire censuré » en « première de couverture ». Un titre dont aucun éditeur n’aurait osé rêver pour un lancement . Une accroche publicitaire inespérée.

Dans son ouvrage la docteure Frachon traite bien évidemment du Médiator, mais pas seulement du Médiator. Elle alertait également, pour ne pas dire surtout, sur les défaillances du système de santé qui ont laissé l’affaire Médiator se poursuivre pendant des années.

C’est par l’analyse de ces deux événements qu’il faut commencer pour comprendre tout ce qui va suivre.

Une longue traque de l’HTAP

La traque du Médiator par la docteur Frachon commence par hasard, en 1990, alors qu’elle revient d’une mission de MSF en Thaïlande.

Ce même hasard la conduit tout d’abord à l’hôpital Antoine Béclère à Clamart, en 1990, puis à Brest en 1996, à l’hôpital de la Cavale Blanche.

C’est à Clamart qu’elle découvre l’HTAP (l’hypertension artérielle pulmonaire). Cette maladie orpheline n’est pas encore bien connue en France mais avec la proximité du service de pneumologie du professeur Duroux elle a sous la main matière à déployer sa curiosité médicale.

Pendant cette période qui va de fin 1990 à mars 1991 elle découvre cette maladie orpheline (maladie qui concerne peu de cas) et sa relation à deux informations capitales :

– cette maladie touche essentiellement des jeunes femmes ayant suivi des cures d’amaigrissements,
– cette maladie est souvent associée à l’utilisation d’un médicament, l’isoméride.

Toujours à Béclère, en relation étroite avec le docteur Brenot, elle entend celui-ci exprimer ses doutes sur la relation entre ces deux signaux.

C’est à ce moment-là qu’elle prend conscience de l’extrême gravité de cette maladie induite qui, à son stade ultime, peut nécessiter le recours à la chirurgie cardiaque.
Cette traque, la docteure Frachon la poursuit en 1991 en se spécialisant en pneumologie avec comme centre d’intérêt l’HTAP.

En novembre 1992 elle prend ses fonctions d’assistant des hôpitaux à l’hôpital Foch de Suresnes. Cette nouvelle position lui permet de prolonger sa formation en pneumologie dans un service fortement impliqué dans la mucoviscidose. Elle va encore y côtoyer des malades atteints d’HTAP.

Pendant toute cette période qui va jusqu’en 1996 elle maintient des relations étroites avec Béclère qui reste le centre de référence français sur la question. C’est ainsi qu’elle constate que les cas s’accumulent, que la relation entre le traitement par l’isoméride et l’HTAP devient de plus en plus évidente.

En 1993, à la demande de l’agence française du médicament une étude est conduite sur deux années, sur 93 personnes traitées par l’Isoméride. Les conclusions confirment la relation entre la prise d’Isoméride et les cas d’HTAP. Le risque d’HTAP ressort 23 fois plus élevé chez les personnes prenant le produit pendant plus de trois mois que chez les personnes qui n’en reçoivent pas.

L’agence est informée des résultats de l’étude courant 1995.

L’étude est publiée en août 1996.

Compte tenu du nombre de personnes qui ont reçu le produit dans le monde, à savoir plusieurs millions, cette étude laisse envisager que des milliers d’entre elles sont de possibles cas d’HTAP et ceci d’autant plus qu’aux États Unis, dès avril 1996, une « class action » (action de groupe) est lancée contre le laboratoire pour indemniser environ 60000 victimes du produit.

Ce produit est retiré du marché français fin 1997.

Les données accumulées montrent de façon indiscutable que les molécules concernées (fenfluramine et dexfenfluramine) appartiennent à la famille chimique des amphétamines.

Fin 1996 la docteure Frachon prend ses fonctions à Brest, à l’hôpital de la Cavale Blanche, dans une position qui lui permet peu à peu de rester au contact des patients.

Début 2002 elle est de retour dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP. Les conditions sont idéales avec l’existence désormais d’un véritable réseau national en charge de la question. Ce réseau lui permet de renouer des relations avec ses premiers « amours » de 1991, tout particulièrement avec les praticiens de Béclère.

En 2006 elle découvre dans la revue Prescrire un article concernant un produit dénommé Médiator. La rédaction du journal pointe du doigt ce produit qui reste disponible sur le marché et qui serait un « cousin germain » de l’Isoméride. Toutefois rien dans l’article n’éveille le soupçon.

C’est dans ce contexte qu’elle aborde l’année 2007 et … découvre réellement le Médiator.

Avec les années l’origine de cette « maladie » associée à l’utilisation de cette catégorie de médicaments est bien caractérisée : il s’agit d’une hypertension artérielle pulmonaire consécutive à la destruction des valves cardiaques « maladies » que l’on désigne sous le nom de valvulopathie. Ces dysfonctionnements perturbent l’écoulement sanguin intracardiaque. Ces valvulopathies peuvent se traduire par le souffle court et trop faible pour les activités quotidiennes.

Chez un premier patient traité par le Médiator (benfluorex) elle constate un cas d’atteinte cardiaque.

En cherchant plus d’information sur le produit elle découvre que ce médicament est très largement prescrit en France (300 000 traitements).

La pathologie observée lui permet de faire le lien avec la dexfenfluramine qu’elle suivait au cours des dix années 90.

Ce qui l’intrigue rapidement c’est que ce produit est commercialisé par le même laboratoire qui commercialisait l’Isoméride retiré du marché en 1997, les laboratoires Servier.

Ses inquiétudes se confirment avec la mise en évidence d’autres cas, soit par elle-même soit au sein de son réseau.

En consultant des forums de discussion sur Internet elle constate que nombreuses sont les personnes qui échangent sur leur état de santé dans le cadre d’un traitement par le Médiator. Pour la docteure Frachon c’est une nouvelle alerte.

Elle réactive ses réseaux, plus spécifiquement sur le Médiator, et convient avec l’équipe de Béclère de régulariser la déclaration des effets secondaires du traitement pour toutes les personnes identifiées à ce jour. La première déclaration est soumise en février 2007.

L’identification de nouveaux cas se poursuit en 2008 et sur les années suivantes.

Avec sa formation, son expérience et ses réseaux la docteure Frachon est un « acteur » crédible dans le domaine de l’HTAP.

Certains peuvent lui reprocher de ne pas être un expert en « pharmacovigilance », cette discipline qui traite du recueil et de l’analyse des effets secondaires des médicaments.

Personne ne peut lui reprocher de ne pas connaitre cette maladie et plus encore d’avoir une vision globale de cette pathologie iatrogène (liée à l’usage d’un médicament), vision acquise pendant une bonne dizaine d’années.

Personne ne peut remettre en cause sa capacité à travailler avec des réseaux hautement spécialisés pour conforter ses propres opinions et sa propre expérience.

Tout au long de ces années la docteure Frachon aura soit suivi tous les cas observés en France soit travaillé avec ses confrères sur de très nombreux cas d’HTAP.

Elle est médecin par formation et lanceur d’alerte par nécessité.

Prochaine publication: Quand la docteure Frachon met en évidence lincapacité à agir de l’agence du médicament