Mediator

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MEDIATOR, ANALYSE DU RAPPORT IGAS – de la pharmacologie à la pharmacocinétique et au métabolisme

Par Yves Dumas

La pharmacologie est tout d’abord un outil qui permet d’identifier si des molécules sélectionnées présentent les propriétés recherchées. Elle permet ensuite de comprendre le mécanisme d’action de ces molécules et, si possible, d’identifier voire de localiser leur lieu d’action au niveau des grands mécanismes physiologiques de l’organisme.

La découverte de propriétés « coupe-faim » des dérivés fluorés de l’amphétamine résulte de travaux conduits dans les années 60. Ils ont permis de sélectionner la fenfluramine comme « chef de file » de ces nouvelles molécules, toutes des dérivés fluorés de l’amphétamine.

A partir de cette découverte les travaux réalisés confirment la supériorité de cette molécule.

Le Pr H. Schmitt montre qu’elle possède moins d’effets indésirables que l’amphétamine dont elle est issue.

Les travaux se poursuivent jusqu’aux années 70 et vont préciser le mécanisme d’action de ce dérivé. Ainsi la fenfluramine est décrite comme agissant par stimulation de récepteurs sérotoninergiques, ce qui la différencierait de l’amphétamine qui agit par libération de catécholamines.

Le choix d’une molécule parmi des centaines d’autres se fait grâce à l’évaluation du profile pharmacologique de chacune d’entre elles. Ceci signifie que les Laboratoires Servier ont évalué chacune des centaines de molécules synthétisées. Il en ressort que la fenfluramine montre beaucoup moins de propriétés communes à l’amphétamine que les autres dérivés synthétisés.

C’est en 1970 que le benfluorex prend son nom de code, le S992. Ce nom de code permet d’identifier le produit dans tout nouvel essai ainsi que dans toute publication.

Avec la poursuite des travaux, en 1974, les propriétés « coupe-faim » du benfluorex se confirment tandis qu’apparait une action sur le métabolisme des lipides et des glucides. Les données recueillies ne permettent cependant pas aux chercheurs de travailler sur une hypothèse précise pour expliquer ces deux actions. Ces deux « nouvelles » propriétés sont d’une part présentées fréquemment par les Laboratoires Servier et d’autre part considérées comme partagées avec notamment la fenfluramine et la norfenfluramine toujours par les Laboratoires Servier.

Les chercheurs des Laboratoires Servier montrent par ailleurs que les effets sur le système nerveux central sont comparables entre les trois substances, la norfenfluramine apparaissant toutefois plus puissante. Le benfluorex apparait de nouveau comme le « coupe-faim » le plus puissant.

Des travaux des chercheurs des Laboratoires Servier il ressort clairement :

  1. que le benfluorex (substance active du Médiator) présente des propriétés amphétaminiques, classe chimique à laquelle il appartient et dont il est issu,
  2. que le benfluorex est un « coupe-faim » notable pour ne pas dire puissant.

Comme pour tout médicament il est capital de chercher à savoir si la molécule administrée est directement responsable des effets recherchés ou bien si un ou plusieurs métabolites servent d’intermédiaires.

A suivre: de la pharmacocinétique et du métabolisme à la toxicologie

MEDIATOR,ANALYSE DU RAPPORT IGAS: les trois coups et les deux premiers acteurs – introduction

Par Yves Dumas,

Suite au retrait du produit du marché, en novembre 2009, l’affaire ne faisait pas plus de bruit que cela début 2010.

La docteure Frachon décidait de publier un ouvrage sur toute l’affaire.

La première édition sous-titrée « combien de morts » paraissait le 03 juin 2010.

Le 7 juin 2010, le tribunal de Grande Instance de Brest ordonnait, suite à une action des Laboratoires Servier en référé, le retrait de cette mention au titre de l’ouvrage, intitulé

« Mediator 150 mg – Combien de morts? ».

Le livre paraissait définitivement à la même date de publication sous le titre:

« Mediator 150 mg – Sous-titre censuré ».

Le 30 novembre 2010 elle faisait appel devant la cour de Rennes.

Celle-ci infirmait le jugement brestois estimant que lorsqu’elle a sous-titré son livre « Médiator 150 mg, combien de morts ? », Irène Frachon a posé

« une question pertinente, qui a contribué à faire avancer un légitime débat sur la nocivité d’un médicament mis sur le marché ».

C’est cette dernière péripétie qui sonnait les trois coups de la pièce « politico-médiatique » qui allait se jouer sur fond de MÉDIATOR.

Sans y voir trop de malice comment ne pas établir de lien entre cette date et la date de saisie de l’IGAS par le Ministre du travail, de l’emploi et de la santé pour la mission pour une enquête qui allait se dérouler fin 2010 et début 2011. L’IGAS  a été saisie officiellement le 29 novembre 2010, un an après le retrait du produit des pharmacies, 1 jour avant le verdict de la cour d’appel de Rennes.

Les premiers acteurs à apparaître étaient désignés par leurs fonctions :

  • le ministre de la santé, Xavier Bertrand à l’époque,
  • l’inspecteur de l’igas que celui-ci désignerait ou accepterait sur proposition de la direction de l’IGAS.

Pour l’IGAS le « tirage au sort » faisait ressortir le docteur Aquilino Morelle.

Pour la majorité des français ce nom ne disait rien.

Pour certains professionnels de santé Aquilino Morelle n’était pas un inconnu, loin de là. Il avait été l’inspecteur de l’IGAS qui coordonna l’inspection dans l’affaire du sang contaminé. Il avait à ce titre publié un ouvrage qui lui permit d’aller au-delà de son rapport « administratif ». Cet ouvrage intitulé:

« La défaite de la santé publique »

publié chez Flamarion, est un véritable réquisitoire pour la santé publique et contre les apprentis sorciers.

Nous sommes à l’approche de 2011, en pleine préparation de la campagne présidentielle de 2012, pour certains « politiques » cet inspecteur de l’IGAS n’est pas un inconnu.

C’est ce co-pilotage « surprenant » qui prend en main le premier acte de l’affaire MÉDIATOR dès le mois de novembre 2010.

A suivre prochainement : Mediator: les trois coups et les deux premiers acteurs – 1. Xavier Bertrand

MEDIATOR – DOCTEURE FRACHON MEDECIN ET LANCEUR D’ALERTE ?

Par Yves Dumas

L’histoire du Médiator est tout d’abord celle d’une rencontre fortuite ; celle d’un médecin et d’un médicament. Rien ne prédestinait la docteure Frachon à cette rencontre tout d’abord parce qu’elle n’était pas initialement pneumologue puis ensuite parce que la probabilité qu’elle soit confrontée à ce médicament était proche de zéro.

Avant d’être l’histoire d’un combat cette histoire est celle d’une indignation.

Ce qui allait devenir l’affaire du Médiator aurait pu mourir dans les cendres refroidies de l’isoméride sans l’énorme publicité judiciaire déclenchée par les Laboratoires Servier. A la parution du premier tirage qui avait pour titre « Mediator 150 mg Combien de mort ? », les laboratoires Servier faisaient condamner l’éditeur. Ils obtenaient que le titre soit modifié. C’est ainsi que l’ouvrage devenait, « Médiator 150mg Sous-tire censuré » en « première de couverture ». Un titre dont aucun éditeur n’aurait osé rêver pour un lancement . Une accroche publicitaire inespérée.

Dans son ouvrage la docteure Frachon traite bien évidemment du Médiator, mais pas seulement du Médiator. Elle alertait également, pour ne pas dire surtout, sur les défaillances du système de santé qui ont laissé l’affaire Médiator se poursuivre pendant des années.

C’est par l’analyse de ces deux événements qu’il faut commencer pour comprendre tout ce qui va suivre.

Une longue traque de l’HTAP

La traque du Médiator par la docteur Frachon commence par hasard, en 1990, alors qu’elle revient d’une mission de MSF en Thaïlande.

Ce même hasard la conduit tout d’abord à l’hôpital Antoine Béclère à Clamart, en 1990, puis à Brest en 1996, à l’hôpital de la Cavale Blanche.

C’est à Clamart qu’elle découvre l’HTAP (l’hypertension artérielle pulmonaire). Cette maladie orpheline n’est pas encore bien connue en France mais avec la proximité du service de pneumologie du professeur Duroux elle a sous la main matière à déployer sa curiosité médicale.

Pendant cette période qui va de fin 1990 à mars 1991 elle découvre cette maladie orpheline (maladie qui concerne peu de cas) et sa relation à deux informations capitales :

– cette maladie touche essentiellement des jeunes femmes ayant suivi des cures d’amaigrissements,
– cette maladie est souvent associée à l’utilisation d’un médicament, l’isoméride.

Toujours à Béclère, en relation étroite avec le docteur Brenot, elle entend celui-ci exprimer ses doutes sur la relation entre ces deux signaux.

C’est à ce moment-là qu’elle prend conscience de l’extrême gravité de cette maladie induite qui, à son stade ultime, peut nécessiter le recours à la chirurgie cardiaque.
Cette traque, la docteure Frachon la poursuit en 1991 en se spécialisant en pneumologie avec comme centre d’intérêt l’HTAP.

En novembre 1992 elle prend ses fonctions d’assistant des hôpitaux à l’hôpital Foch de Suresnes. Cette nouvelle position lui permet de prolonger sa formation en pneumologie dans un service fortement impliqué dans la mucoviscidose. Elle va encore y côtoyer des malades atteints d’HTAP.

Pendant toute cette période qui va jusqu’en 1996 elle maintient des relations étroites avec Béclère qui reste le centre de référence français sur la question. C’est ainsi qu’elle constate que les cas s’accumulent, que la relation entre le traitement par l’isoméride et l’HTAP devient de plus en plus évidente.

En 1993, à la demande de l’agence française du médicament une étude est conduite sur deux années, sur 93 personnes traitées par l’Isoméride. Les conclusions confirment la relation entre la prise d’Isoméride et les cas d’HTAP. Le risque d’HTAP ressort 23 fois plus élevé chez les personnes prenant le produit pendant plus de trois mois que chez les personnes qui n’en reçoivent pas.

L’agence est informée des résultats de l’étude courant 1995.

L’étude est publiée en août 1996.

Compte tenu du nombre de personnes qui ont reçu le produit dans le monde, à savoir plusieurs millions, cette étude laisse envisager que des milliers d’entre elles sont de possibles cas d’HTAP et ceci d’autant plus qu’aux États Unis, dès avril 1996, une « class action » (action de groupe) est lancée contre le laboratoire pour indemniser environ 60000 victimes du produit.

Ce produit est retiré du marché français fin 1997.

Les données accumulées montrent de façon indiscutable que les molécules concernées (fenfluramine et dexfenfluramine) appartiennent à la famille chimique des amphétamines.

Fin 1996 la docteure Frachon prend ses fonctions à Brest, à l’hôpital de la Cavale Blanche, dans une position qui lui permet peu à peu de rester au contact des patients.

Début 2002 elle est de retour dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP. Les conditions sont idéales avec l’existence désormais d’un véritable réseau national en charge de la question. Ce réseau lui permet de renouer des relations avec ses premiers « amours » de 1991, tout particulièrement avec les praticiens de Béclère.

En 2006 elle découvre dans la revue Prescrire un article concernant un produit dénommé Médiator. La rédaction du journal pointe du doigt ce produit qui reste disponible sur le marché et qui serait un « cousin germain » de l’Isoméride. Toutefois rien dans l’article n’éveille le soupçon.

C’est dans ce contexte qu’elle aborde l’année 2007 et … découvre réellement le Médiator.

Avec les années l’origine de cette « maladie » associée à l’utilisation de cette catégorie de médicaments est bien caractérisée : il s’agit d’une hypertension artérielle pulmonaire consécutive à la destruction des valves cardiaques « maladies » que l’on désigne sous le nom de valvulopathie. Ces dysfonctionnements perturbent l’écoulement sanguin intracardiaque. Ces valvulopathies peuvent se traduire par le souffle court et trop faible pour les activités quotidiennes.

Chez un premier patient traité par le Médiator (benfluorex) elle constate un cas d’atteinte cardiaque.

En cherchant plus d’information sur le produit elle découvre que ce médicament est très largement prescrit en France (300 000 traitements).

La pathologie observée lui permet de faire le lien avec la dexfenfluramine qu’elle suivait au cours des dix années 90.

Ce qui l’intrigue rapidement c’est que ce produit est commercialisé par le même laboratoire qui commercialisait l’Isoméride retiré du marché en 1997, les laboratoires Servier.

Ses inquiétudes se confirment avec la mise en évidence d’autres cas, soit par elle-même soit au sein de son réseau.

En consultant des forums de discussion sur Internet elle constate que nombreuses sont les personnes qui échangent sur leur état de santé dans le cadre d’un traitement par le Médiator. Pour la docteure Frachon c’est une nouvelle alerte.

Elle réactive ses réseaux, plus spécifiquement sur le Médiator, et convient avec l’équipe de Béclère de régulariser la déclaration des effets secondaires du traitement pour toutes les personnes identifiées à ce jour. La première déclaration est soumise en février 2007.

L’identification de nouveaux cas se poursuit en 2008 et sur les années suivantes.

Avec sa formation, son expérience et ses réseaux la docteure Frachon est un « acteur » crédible dans le domaine de l’HTAP.

Certains peuvent lui reprocher de ne pas être un expert en « pharmacovigilance », cette discipline qui traite du recueil et de l’analyse des effets secondaires des médicaments.

Personne ne peut lui reprocher de ne pas connaitre cette maladie et plus encore d’avoir une vision globale de cette pathologie iatrogène (liée à l’usage d’un médicament), vision acquise pendant une bonne dizaine d’années.

Personne ne peut remettre en cause sa capacité à travailler avec des réseaux hautement spécialisés pour conforter ses propres opinions et sa propre expérience.

Tout au long de ces années la docteure Frachon aura soit suivi tous les cas observés en France soit travaillé avec ses confrères sur de très nombreux cas d’HTAP.

Elle est médecin par formation et lanceur d’alerte par nécessité.

Prochaine publication: Quand la docteure Frachon met en évidence lincapacité à agir de l’agence du médicament